1788년 국왕의 친필로 우의정에 특채됐고 이때 황극을 세울 것, 당론을 없앨 것, 의리를 밝힐 것, 탐관오리를 징벌할 것, 백성의 어려움을 근심할 것, 권력기강을 바로잡을 것 등의 6조를 진언했다.

이후 1790년에는 좌의정으로 행정 수반이 됐고, 이후 3년 동안 독상으로 정사를 주도했다. 이 시기에 탕평책을 계속 추진하기 위한 장치로 이조전랑이 가졌던 동료 추천제 및 당하관 독점 추천권을 다시 없애기도 했다. 또한 도성 안에서 물화를 독점 판매하려는 시전의 물가 조작이 계속되자 신해통공 정책을 실시해 국가의 필수품을 담당하는 육의전을 제외한 모든 시전의 독점 판매권을 없애는 조치를 취하기도 했다.

1793년 영의정에 임명되었을 때는 전해 윤 4월에 있었던 영남만인소에서와 같이, 죄인으로 죽은 사도세자를 신원하기 위한 단호한 토역(역적이나 반도를 공격해 없앰)을 함으로써 새로운 의리를 세울 것을 주장했다. 또 같은 해 12월에는 정조가 화성 축성 사업에 대해, “사체가 중대해 대신이 전체를 규찰해야 하는데 이는 경이 아니면 다른 사람이 없다”며 그에게 총리대신의 책임을 맡겼다.

그는 이후 화성 건설에 전력을 다했고, 화성성역은 1796년(정조 20) 9월에 공사가 마무리 되고 10월 16일 낙성연(落成宴)이 열려 정조 대신 채제공이 참석해 행사를 치루고 화성성역은 마무리 됐다. 이후 1798년 전후부터는 벽파를 중심으로 한 반대정파가 다시 서학에 대한 공격을 강화하자 그해 6월 나이가 많음을 이유로 사직했다. 다음해 1월 18일 운명을 달리하고 3월 26일 사림장(士林葬)으로 장례가 치러졌고, 정조가 친히 지은 제문이 내려졌다. 묘는 경기도 용인시에 있으며, 시호는 문숙(文肅)이다.